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【云飞杂记】细菌传之冒险

作者: admin 时间: 2022-11-02 23:03 点击: 159次

有胆气的人是不惊慌的人,有勇气的人是考虑到危险而不退缩的人;在危险中仍然保持勇气的人是勇敢的,轻率的人则是莽撞的,他敢于去冒险是因为他不知道危险。——康德

德国细菌学家多马克出生于1895年10月30日,比班廷差不多小4岁。多马克家境清苦,父亲是小学老师,母亲是农家妇女。多马克14岁才上小学一年级,这还是其父升为小学副校长的原故。多马克天资聪颖,不断跳级。1914年,他以优异的成绩考入基尔大学医学院,只比班廷进入多伦多大学医学院晚2年。以为时来运转,其实命运多舛!还没上几个月课,第一次世界大战就爆发了,多马克志愿从军。绞肉机似的流血厮杀没有放过他,因背部中弹,结束步兵生涯,伤愈后进入军队医疗部门,见惯了血肉横飞,更深知有看不见的细菌在操纵生死。1918年,“一战”结束,多马克重返基尔大学医学院继续学习,1921年毕业从医。他很快就意识到,自己更适合做一名医学研究员而非临床医生。于是他在1924年加入了格赖夫斯瓦尔德大学的病理研究所,成为一名无薪大学讲师。在病理学家格罗斯的指导下,他开始研究对抗传染病最强武器:脊椎动物免疫系统。在一系列的实验中,他为几百只老鼠注射了金黄色葡萄球菌,这种病菌会导致从皮肤感染到肺炎等多种疾病,然后他从这些老鼠的肝脏内膜中提取细胞,以检测这些细胞吞噬了多少葡萄球菌。可是,该领域迷雾重重,获得重大突破还要等到半个世纪以后。1927年,他跟随格罗斯,进入法本公司拜耳实验室从事病理和细菌学研究工作。法本是当时世界上最大的化工公司,也是全球最大的企业之一,其规模与美国通用汽车公司或者美国钢铁公司不相上下。其经营的领域包括染料、化肥、摄影胶片、工业溶剂等。昔日,贝林和埃尔利希的资金来源就来自染料行业。当然,多马克更看重的是,法本还是德国最大的药品制造商。

健客:是推出阿司匹林的拜耳吗?

云飞:嗯,在“亦真亦幻”那篇提到过。

健客:神药在手,自己发展不好吗?为什么要合并呢?

云飞:说来话长,1904年,拜耳公司总经理杜伊斯堡就通过长达58页的备忘录,阐明合并的优势,游说其竞争对手进行企业合并:降低成本、共享专利、降低风险、提高利润。1914年,战火很快席卷欧亚美非各大洲。拜耳的发展因一战而中断。1919年,拜耳的销售总额只有1913年的三分之二,拜耳的海外资产作为赔偿,判给了英国、法国、美国等同盟国。其后,斯特林药业以530万美元购得拜耳在美国和加拿大的资产。到了通货膨胀极为严重的20世纪二十年代,杜伊斯堡一直坚持自己的主张,最终在1925年召开了他称之为 “神的理事会”,讨论将拜耳、巴斯夫、爱克发等8家德国化学工业公司合并为法本公司,意思是“染料工业利益集团”,原巴斯夫的博施任首席执行官,杜伊斯堡任董事长。法本助推纳粹党上台,并在奥斯维辛集中营边上开设工厂,奴役劳工,甚至从事惨无人道的人体药物实验。因为和纳粹深度绑定,法本获得了巨大的利益,1932年,收益4800万马克,到了1943年,收益达到8.22亿马克,11年翻了17倍,成为法西斯阴云笼罩下全球发展最快的化工企业。第二次世界大战后,法本解散,拜耳重新独立,再度崛起。整个六十年代,拜耳海外销量翻了7倍。1994年,拜耳花费10亿美元从斯特林药业的新主人史克美占手中赎回拜耳阿司匹林品牌权。1995年,拜耳为参与大屠杀公开道歉。

健客:真是世事无常啊!斯特林药业可能太久远了,但史克美占怎么也没听说过啊?

云飞:因为史克美占也早已成为历史。2000年12月,葛兰素史克由原葛兰素威康和史克美占合并后成立。

杜伊斯堡认为找到了自埃尔利希的胂凡纳明上市十多年,没有发现新抗菌药的原因。如果埃尔利希能够测试几十种方案以找到抗梅毒的药物,拜耳就能测试几百种甚至几千种方案。大量反复实验与错误排除,就是为了确保找到新抗菌药。按照埃尔利希的理论,多马克测试各种染料对链球菌的杀伤力。期间,多马克分离出一种理想的、可以很快测试出法本提供的化合物是否有效的细菌。这是一种让实验老鼠感染后必定丧命的链球菌菌株。法本的化学家先后合成了几千种化合物,多马克不厌其烦的逐个进行试验。在最初的几年里,他的增强型链球菌杀死了成千上万只实验老鼠,每一只老鼠的尸体解剖记录上都注明疾病发展情况和症状,以及细菌感染的方式和特定化合物的使用情况。当然,尸检记录中最后一栏用于记录哪一种化合物具有显著的抗链球菌的特性。然而,这一栏多年来一直是空白的。

1932年,多马克开始测试一种红色染料,在试管里它似乎没有杀菌能力,但多马克还是不知疲倦地把它用在了实验老鼠身上。多马克使用该化合物治疗12只感染了增强型链球菌菌株的老鼠,将其作为实验组;同时,对另外14只感染同样菌株的老鼠不用药,将其作为对照组。一周内,14只未用药的老鼠全部死亡,多数在两天内死亡,而12只使用该化合物治疗的老鼠全部存活下来。无论是采用静脉注射还是口服的方式。多马克发现其药用价值后,既兴奋又冷静,他没有急于发表论文,因为还有很多问题需要进一步研究,如有效成分是什么,适应症有哪些,毒副作用如何等等。法本将新药命名为“百浪多息”,并申请了专利。为了慎重起见,多马克在多种动物身上做了类似的实验,都取得了预期的效果。用在人身上,会取得什么效果呢?谁也不知道。这时,一件意外的事情发生了。1935年12月,多马克6岁的小女儿爱莉莎在玩耍时不小心手上扎进了一根针,当时没有太在意。然而,第二天爱莉莎的手就肿了起来。多马克从实验室回到家中,发现爱莉莎正无力地躺在床上。她正在发高烧。多马克心急如焚,请来城里最有名的医生,用了各种良药,都无济于事。感染恶化成败血症,爱莉莎生命垂危。此时,多马克想到应该知道女儿是受什么病菌感染。他把女儿伤口的渗出液和血液抹在玻璃片上,在显微镜下观察发现满是他正在研究的链球菌。他马上想到了“百浪多息”。为了挽救女儿的生命,已经顾不上那么多了。多马克从实验室拿来了两瓶百浪多息。他别无选择,如果这样做害死了女儿,那么他自己也将注射这种不为人体接受的药剂。妻子问:“你要给她打什么针?”。“百浪多息”多马克毫无表情地说。妻子抽泣起来,多马克的各项实验她都知道,百浪多息在动物试验上的成功并不意味着人能接受。毕竟老百姓都知道胂凡纳明的毒副作用。这一针下去女儿能活吗?她不能劝阻多马克,因为已到了最后关头……女儿已处于昏迷状态,多马克将“百浪多息”推进了她的身体。时间令人焦灼地一小时又一小时地过去,多马克焦虑地呼唤着女儿。“爸爸……”女儿终于睁开了双眼。多马克简直不敢相信自己的眼睛,他定神审视着女儿,抚摸着她的前额。“百浪多息”竟是一种起死回生的灵药,而怀抱中的女儿,是世界上第一个用百浪多息战胜链球菌败血症的人!多马克总结了8年来的艰辛工作,在《德国医学杂志》上发表论文,题为《细菌感染的化学治疗》。从此,磺胺类抗菌药物正式开始了改变世界的伟大历程。百浪多息轰动了全世界,好消息不断传来。伦敦一家医院报道:使用百浪多息,链球菌败血症死亡率降低至15%。大西洋彼岸发来电讯:美国总统的儿子——小罗斯福,由于病菌感染而奄奄一息,百浪多息大显身手,将他从死亡线上拉了回来!

健客:百浪多息是怎么杀死链球菌的呢?

云飞:法国巴黎巴斯德研究院的特雷埃夫妇揭开了谜底。简单说,亚搏手机版app下载-有限责任公司链球菌错把磺胺当成必须的营养物质,虽然在化学结构上非常相似,但吃错了,就会死。

健客:这个道理我明白,话不可乱说,因为会伤人;东西不可乱吃,因为会伤己。细菌也够傻的。

云飞:哈哈,磺胺类药物的药理因为涉及核酸等知识,以后慢慢说;有些化学药的药理至今还没搞清楚,如胂凡纳明。作为广谱抗菌药物,磺胺类药物对大部分革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌都有效,但对革兰氏阳性杆菌、立克次体、螺旋体,以及支原体无效。

多马克获得1939年诺贝尔生理学或医学奖。当多马克接到获奖通知,立即向卡罗琳医学院院长发出了感谢信。因为当时希特勒明令禁止德国人接受诺贝尔奖,所以多马克被软禁了,并强迫他在一封拒绝接受诺贝尔奖的信上签名,然后寄给诺贝尔基金会。多马克没有放弃自己的研究,他仍在继续寻找疗效更好、副作用更小的磺胺药。1940年,多马克研究出磺胺噻唑;次年,又研究出从磺胺噻唑衍生出的抗结核药物。多马克终生热爱自己的事业,为人谦虚而富有同情心,对自己的成就从不满足。他曾说过:“我正在化学治疗领域内继续我的工作,尽管我知道,我竭尽所能也不能挽救一个原子弹毁灭的那么多人。如果我能重新开始,我要成为一个精神病学家,并且探索精神疾病的病因和治疗,这是我们时代最恐怖的问题。”

健客:为什么希特勒禁止德国人接受诺贝尔奖呢?

云飞:这还要从另一位德国人,奥西茨基说起。1931年1月20日,奥西茨基在《世界舞台》上发表了针对希特勒的政论文章,希望唤醒国民对法西斯的警惕,不要支持纳粹,文章中提到:“一个民族到底要在精神上沦落到何种程度,才能在这个无赖身上看出一个领袖的模子,看到令人追随的人格魅力?”同年,他发表了德国重新组建空军,在苏联利佩茨克战斗机飞行员学校训练飞行员,可能违反了《凡尔赛条约》的报道。据此,他被判处叛国罪,并于1932年5月10日开始服刑,12月22日提前释放。1933年德国政坛大变,希特勒上台。2月28日,国会纵火案的第二天,奥西茨基作为和平和民主运动者被逮捕。先后囚禁于科斯琴附近的桑博格、奥尔登堡附近的伊斯特维根集中营并遭到酷刑。奥西茨基获得1935年度的诺贝尔和平奖,成为第一位在监狱里获诺贝尔奖的人。奥西茨基获得诺贝尔奖对德国法西斯政府构成了沉重打击,希特勒认为给奥西茨基颁发和平奖是对他的侮辱。1936年5月,奥西茨基因肺结核,在盖世太保监视下被转送到柏林夏洛滕堡的一家医院治疗。1936年11月7日,奥西茨基被释放,11月23日,诺贝尔委员会来到奥西茨基的住处给获得自由身的他授奖。因为奥西茨基,希特勒于1937年颁布法令,禁止德国人领取诺贝尔奖,并设立德国国家艺术与科学奖取而代之。

“二战”结束,纳粹政府倒台。1947年12月,诺贝尔基金会专门为德国科学家多马克补上授奖仪式。但由于领奖时间远远超过了规定的年限,奖金不再补发。多马克在授奖仪式上发表讲演,题为《化学治疗细菌感染的新进展》,受到热烈欢迎。瑞典国王亲自给他颁发了证书和镌有他姓名的诺贝尔奖章。面对众多记者,多马克意味深长地说:“我已经接受了上帝对我的最高奖赏——给了我女儿第二次生命。今天,我再次接受人类对我的最高奖赏!”

还有一个事必须要说。好的染料不会因为水洗而褪色,磺胺类药物也不溶于水。尽管对于儿童的疗效很好,但它的使用却受到了限制。如果有得选,孩子还是宁愿喝糖浆,吃干粉实在太痛苦了。1937年,美国田纳西州的一家医药公司麦森吉尔认为液体磺胺可能更有市场,于是配制了一种磺胺酏剂。不幸的是他们使用二甘醇作为溶剂,该公司的首席化学家在尝试了多种溶剂之后,偶然将58磅磺胺和树莓香精、糖精溶解在了60加仑的二甘醇中。二甘醇是树脂、制动液和冷冻剂中的一种成分,但他们显然对二甘醇有毒的特性毫不知情,那是一种有毒的化学试剂,对中枢神经系统有抑制作用,能引起肾脏病理改变及尿路结石。服用一小时后会产生眩晕、中毒、恶心等症状,几天之内还会心率加速、肌肉痉挛,引发急性肾衰竭。1937年10月,马森吉尔公司的磺胺酏剂上市销售。他们没有进行任何试验就把这种药剂投入的市场。不久之后,在服药人群中出现了肾功能衰竭、昏迷,甚至有107人死亡,其中大多数是儿童。法庭上,被告辩称:“我们只从专业方面提出需求,难以对结果做出预测”,“我不认为我们应该对此事负有任何责任”。非常遗憾,根据那个时代的法律,他的确没有责任证明新药是安全的。当时,美国食品药品监督管理局对新药的唯一要求就是要标注清楚。由于没有相应的法律,美国食品药品监督管理局只好以滥用标签为由对该产品进行查处,即所谓的“酏剂”应该是溶于酒精,而非二甘醇。根据这一规定,对麦森吉尔的处罚达到了最大力度,罚款2.6万美金。该事件是上世纪影响最大的药害事件之一,引发了公众对加强药品管制的强烈关注,人们想要防止悲剧再次发生。它促使美国国会通过《联邦食品药品和化妆品法》,赋予美国食品药品监督管理局检查新型食品药品的权力。1938年6月25日,罗斯福签署该法,这看似简单却影响深远。该法规定:任何新药上市之前,药品生产商必须向美国食品药品监督管理局证明这种药品是安全的。20世纪五六十年代,一种名叫沙利度胺的药物在欧洲被广泛用于缓解孕妇呕吐症状。这种药物后来造成了大量的婴儿短肢畸形。虽然沙利度胺因为没被美国食品药品监督管理局批准而未在美国上市,但仍在美国造成了约20个婴儿畸形。因为药企开展临床试验,而这些畸形婴儿的母亲是在美国食品药品监督管理局不知情的情况下,参与了药物试验。该事件推动了1962年《药品修正法案》的诞生。该法赋予美国食品药品监督管理局更大的职能和权力。从此,制药公司开展临床试验前必须先得到美国食品药品监督管理局的批准并全程接受监督;随机和双盲对照临床试验提供必要的临床证据;临床调查受试者的知情权得到保护等等。2011年1月,奥巴马签署《食品安全现代化法》,对1938年通过的《联邦食品药品及化妆品法》进行了大规模修订,突出三大关键:一是预防措施,二是监控系统,三是进口食品安全性考量,被认为是过去70多年来美国在食品安全监管体系领域改革力度最大的一次。

健客:记得之前讲过乳品安全。

云飞:嗯,鲁迅在《推背图》中写道:“先前一定经过许多苦楚的经验,见过许多可怜的牺牲。本草家提起笔来,写道:砒霜,大毒。字不过四个,但他却确切知道了这东西曾经毒死过若干性命的了。”勇敢和莽撞的碰撞远未结束,风险防控永远在路上。

健客:好像不仅仅是食品药品安全吧。

云飞:嗯,你的思路越来越开阔了。

酏剂的悲剧没有影响磺胺类药物被大众所接受。作为青霉素出现之前的唯一抗菌药,磺胺类药物继续得到巨大的发展。1937年,美国磺胺类药物的产量为35万磅,到了1940年,产量翻了一翻,到了1942年,产量超过了一千万磅。磺胺类药物成了最重要的战场急救药物之一。在每个美军士兵的急救包里都一包磺胺药粉。士兵被告知在任何伤口上立即撒上磺胺药粉,防止感染。

1943年11月,丘吉尔到非洲参加开罗会议,他患上了肺炎,高热不止。丘吉尔的私人医生莫兰对他进行了救治,救治的药品不是刚刚问世的青霉素,而是当时比较通行的磺胺类药物。“二战”后期,“弗莱明用青霉素为丘吉尔治疗肺炎”的传闻不胫而走,在民间传得沸沸扬扬。但是,丘吉尔和弗莱明分别辟谣,否认了这个传闻。所谓“弗莱明用青霉素为丘吉尔治疗肺炎”就是一碗无中生有的“鸡汤”。然而,丘吉尔确实曾说:“青霉素是二战期间最伟大的发明。”

欲知后事如何,且听下回分解。

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